Ã€ la dérive dans l'espace, coincée dans la cité d'Atlantis, l'expédition tente par tous les moyens de rejoindre leur nouveau monde avant qu'il ne soit trop tard.

   Ayant remédié temporairement au problème d'énergie de la cité, l'expédition d'Atlantis se prépare à une mission risquée pour récupérer un ZPM au coeur de la planète mère des Asurans.

   Ronon retrouve d'anciens compagnons d'armes qu'ils croyaient morts sur Sateda. Alors que ces amis sollicitent de l'aide à Atlantis pour attaquer un repère Wraith, Ronon se demande s'il désire demeurer sur Atlantis ou rejoindre ses compagnons. Mais la mission ne se déroulera pas exactement selon le plan prévu.

   Lors d'une mission interplanétaire, Sheppard est victime d'un cristal quasi similaire à celui que Jack O'Neill avait touché dans la saison 1 à la différence que la forme de vie présente dans ce minéral profite de posséder Sheppard et de s'immiscer dans les rêves de l'expédition d'Atlantis afin de se nourrir de leur peur dont elle est très friande.

   Le Colonel Sheppard est capturé par les habitants d'un vaisseau de guerre. Larrin, leur commandante souhaite employer sa capacité à utiliser la technologie des Anciens pour arriver à réparer un vaisseau de guerre Ancien.

   Lorsqu'un virus cause l'amnésie de chacun excepté de Teyla et Ronon, les membres d'Atlantis doivent travailler ensemble pour trouver un remède avant que leur mémoire ne s'efface entièrement.

   Lors d'une visite sur le nouveau campement Athosien, Teyla et le Docteur Keller se retrouvent poursuivies par une tribu primitive de guerriers.

   En recherchant les Athosiens, l'équipe rencontre un homme aux capacités prophétiques extraordinaires qui leur fait une sombre prédiction sur l'avenir d'Atlantis. Atlantis apprend également que les Asuran ont décidé d'éradiquer les Wraith en les privant de source de nourriture... donc en eradiquant les humains.

   Peu après un échanges de mails entre Rodney McKay et sa soeur concernant le programme des nanites, cette dernière - toujours sur Terre - est kidnappée par une équipe de commandos. McKay décide de participer à l'enquête sur Terre et reçoit l'aide de l'agent Barret pour retrouver les kidnappeurs. Sheppard et Ronon se joignent également aux recherches.

   Les Asuran partageant les idées de Niam recréent des doubles de Sheppard, McKay, Weir, Teyla et Ronon afin d'observer pourquoi ils n'arrivent pas à atteindre l'Ascension.

   L'équipe d'Atlantis est contrainte de faire équipe avec les Wraith afin d'éliminer les Asuran une bonne fois pour toutes. Les vaisseaux de Larrin se joignent à eux pour cet affrontement inédit et impensable.

   L'équipe d'Atlantis découvre un complexe secret Wraith où elle découvre comment les Wraith ont battu les Anciens.

   Ã€ cause d'une anomalie atmosphérique dûe à la nouvelle planète, le système de confinement s'enclenche automatiquement croyant à une épidémie dans Atlantis. Face à ces mesures de sécurité maximales, tous les habitants de la Cité se retrouvent donc pris au piège, sans moyen de communication.

   Lors d'une visite sur un monde avec lequel l'équipe de Sheppard avait précédemment créé un lien commercial, Sheppard et McKay doivent entreprendre un pèlerinage afin de protéger la future reine et l'avenir de leurs relations diplomatiques avec ce monde.

   Alors que Sheppard - accompagné de Ronon - est de retour sur Terre pour les obsèques de son père, il est contacté par Ava Daxon, une scientifique ayant travaillé sur un Asuran créé dans un laboratoire terrien... et qui a pris la poudre d'escampette.

   Lors d'une mission diplomatique sur une planète minière au sous-sol instable, McKay, Carter et le docteur Keller tombent dans une chambre condamnée sur le point de s'effondrer.

   Teal'c se rend sur Atlantis pour conseiller l'impétueux Ronon en vue de l'interview que le CSI veut lui faire passer. Les deux doivent collaborer lorsque les Wraith envahissent la station spatiale intermédiaire dans le but d'envahir la Terre...

   Une "nouvelle" épidémie se répand et tue environ 30% de la population des planètes qu'elle contamine. Cependant, il n'existe aucun lien entre elles car l'épidémie frappe au hasard ce qui laisse à penser que la propagation ne suit pas une voie naturelle. Il semblerait que cette épidémie provienne d'une souche "améliorée" du médicament Hoffan. Parallèlement, Teyla est capturée par Michael tandis que l'équipe chargée de la secourir fait une connaissance inattendue.

   Le Carson Beckett ramené par Sheppard se révèle, après les analyses du docteur Keller, être un clone issu des expériences menées par Michael. Ce dernier, possèdant le raisonnement et les souvenirs de l'original est, bien malgré lui, à l'origine de la nouvelle souche du médicament Hoffan. Quoiqu'il en soit, il est bien déterminé à réintégrer Atlantis et à mettre fin aux actions de Michael.

   Sheppard retourne sur Atlantis après une mission et trouve la cité abandonnée et tous les systèmes éteints. À la place de l'océan, Atlantis se trouve entourée de dunes de sable à perte de vue. Au cours de son exploration, il trouve un hologramme du Dr McKay qui lui explique la situation.