Plusieurs mois se sont écoulés depuis la fin de la première saison, Echo, qui se souvient désormais de ses anciennes "empreintes" en raison des machinations d'Alpha, épouse un riche homme d'affaires lié à un des dossier ouvert par l'agent Ballard. Le Dr. Saunders lutte contre le fait d'être un actif et rend Topher responsable de son mal-être. Boyd, quant à lui, mêle affaires et plaisir dans une aventure risquée. Pendant ce temps, Adelle fait une offre à Paul qu'il ne peut pas refuser...

   Echo est imprégnée d'une nouvelle personnalité: elle devient la mère d'un nouveau-né. Les complications interviennent lorsque, à cause de la programmation de Topher, l'instinct maternel d'Echo fait surface. Pendant ce temps-là, Adelle rend visite à Madeline (November) et le sénateur Daniel Perrin accentue son enquête sur la Rossum Corporation.

   Les "empreintes" d'Echo et Victor se croisent quant Echo est envoyée en mission en tant que jeune et jolie étudiante et Victor imprégné de la personnalité du neveu psychotique d'un actionnaire de la Rossum Corporation.

   L'histoire de Sierra est révélée, elle serait la régulière d'un des associés de Dollhouse... Echo fait part à Topher de ses soupçons concernant la santé psychologique de Sierra vis à vis de ce client. Quant à Boyd, il s'intéresse au nouveau comportement d'Echo...

   Echo est envoyé à Washington afin d’empêcher, le sénateur Daniel Perrin, de dévoiler les secrets de la Rossum Compagnie. Adelle et Topher sont aussi du voyage où ils rencontrent Bennett Halverson, l'équivalent de Topher à DC...

   La rencontre entre Echo et Bennett permet de révéler un passé commun, tandis que Adelle fait face à Stuart Lipman, le directeur de la Dollhouse de Washington, pour récupérer son active. Pendant ce temps, Topher, aidé de son empreinte via Victor, tente d’infiltrer le réseau de la Dollhouse W.DC pour localiser Echo et le sénateur Daniel Perrin.

   Alors qu'elle a fui, Echo prend contact avec Ballard pour venir en aide à une jeune femme sans-papier qui se retrouve en prison par sa faute. Tout en élaborant le plan d'évasion, Echo apprend à maîtriser les résidus de ses empreintes et découvre peu à peu comment leur faire appelle. Pendant ce temps, Topher prend conscience du danger de la technologie pour laquelle il travaille, tandis que Adelle tente de reprendre le contrôle de sa Dollhouse face à Harding.

   Quand tous les anciens clients « amoureux » d'Echo sont retrouvés assassinés, Adelle et Boyd soupçonnent un retour d'Alpha...

   Le contrat d'engagement de Victor touche à sa fin, il est temps pour Adelle et Boyd de lui préparer sa sortie. Alors qu'il passe sa première nuit à l'hôtel, le jeune homme, guéri de son traumatisme de guerre, est kidnappé par un étrange commando militaire.

   Adelle décide d'envoyer Echo à la remise, la jugeant trop dangereuse. Dans ce lieu inconnu de la Dollhouse, toutes les voix dissidentes sont stockées avec pour objectif de les torturer psychologiquement via leurs peurs.

   L'empreinte originale de Caroline étant détruite, Adelle fait appel à Bennett Halverson pour lui venir en aide afin de réparer cette empreinte. En effet, la présence de Caroline au sein de la Dollhouse se révèle désormais indispensable...

   Echo, Paul, Topher, Mellie, Adelle et Boyd se rendent en Arizona, à Tucson, pour détruire la Rossum Corporation. Mais les évènements ne vont pas se dérouler comme prévu lorsque l'un des leurs va révéler son vrai visage et les trahir. Au même moment, à Los Angeles, Priya et Anthony découvrent la vérité sur le membre de l'équipe qui les a trahit et se rendent à leur tour à Tucson pour sauver le reste de l'équipe...

   En 2020, un an après les événements d’Epitaph One, Meg et l'empreinte de Caroline doivent trouver la vraie Echo/Caroline au Refuge pour qu'Echo et ses alliés puissent essayer de restituer l'ordre dans un monde chaotique avant que l'humanité toute entière ne soit complétement détruite.